La enfermedad compleja se produce cuando se interrumpe la delicada regulación del cuerpo de la glucosa, un metabolito crítico, creando una condición de elevada azúcar en la sangre, conocida como hiperglucemia.
Con el tiempo, la enfermedad puede dañar el corazón, los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones y los nervios.
En un nuevo estudio, Wei Liu y sus colegas en el Instituto Biodesign, dirigidos por Beili Wu del Instituto de Shanghai de Materia Medica (SIMM), de la Academia de Ciencias de China, se unieron para explorar un componente central en la regulación de la glucosa.
Sus resultados arrojan nueva luz sobre la estructura del receptor de glucagón, un objetivo muy prometedor para el desarrollo de nuevos medicamentos para la diabetes.
«Lo más destacado de este trabajo es que ahora tenemos una estructura de larga duración de una clase B GPCR«, dice Liu, refiriéndose a un receptor de la superficie celular especializada capaz de unirse con moléculas de señalización y regulación de los niveles de azúcar en la sangre.
Además de ASU, los científicos de SIMM, en colaboración con varios grupos en China (Universidad ShanghaiTech, la Universidad de Zhengzhou y la Universidad de Fudan), Estados Unidos (Universidad del Sur de California, el Instituto de Investigación Scripps, y GPCR Consortium), los Países Bajos (Vrije Universiteit Amsterdam) y Dinamarca (Novo Nordisk), se buscó obtener un mapa molecular detallado de la longitud completa del receptor del glucagón humano (GCGR) en complejo con un modulador (NNC0640) y el fragmento de anticuerpo de unión a antígeno (mAb1).
Componentes versátiles
Los GPCRs (G-receptores acoplados a proteínas) son receptores especializados que adornan las superficies celulares. Actúan como buzones de correo electrónico para los mensajes importantes, que llegan a la membrana externa en forma de moléculas o ligandos que afectan el comportamiento celular y la regulación de unión.
El receptor-ligando de unión altera la conformación del receptor y envía mensajes al interior de la célula, guiando la función celular.
Las compañías farmacéuticas esperan desarrollar nuevos medicamentos que pueden de forma más precisa y eficiente unir con los receptores celulares, incluyendo medicamentos para la diabetes que serán capaces de detener o reducir la sobreproducción de glucosa.
La estructura detallada del receptor de glucagón (o «GCGR») examinada en el estudio, se resuelve utilizando la técnica de la cristalografía de rayos X. Aquí, una proteína cristalizada se golpea con los rayos X, que forman un patrón de difracción que puede ser vuelto a montar en una imagen extremadamente detallada de la muestra.
Tal información es vital para el desarrollo de fármacos eficaces, que deben unirse con sus receptores de células diana complejas con gran especificidad.
La unión de un ligando específico para el receptor de glucagón desencadena la liberación de glucosa del hígado durante el ayuno, haciendo de este receptor un componente crítico para el mantenimiento de niveles normales de glucosa en el cuerpo.
La clase B GPCRs, son esenciales para numerosos procesos fisiológicos y sirven como dianas farmacológicas importantes para muchas enfermedades humanas tales como la diabetes tipo 2, síndrome metabólico, osteoporosis, migraña, depresión y ansiedad.
De acuerdo con el líder del equipo el Dr. SIMM Beili Wu, «La estructura de GCGR proporciona una imagen clara de un GPCR de clase B de longitud completa en alta resolución, y nos ayuda a entender cómo los diferentes dominios cooperan en la modulación de la función del receptor a nivel molecular”.
El receptor de GCGR consta de tres componentes principales: un dominio extracelular (ECD), que sobresale por encima de la superficie de la célula, un dominio transmembrana (TCD), que está anclado en la propia membrana celular y una región conocida como el tallo, que conecta los dos dominios y actúa como una especie de pivote.
Los resultados del nuevo estudio son significativos porque las tres partes del receptor son esenciales por su capacidad para unirse correctamente con sus moléculas diana. «Anteriormente se había resuelto la estructura de este GPCR, pero habíamos truncado todo el dominio extracelular, que es una parte crítica para la unión del ligando«, dice Liu. Además, aunque la región del tallo contiene sólo 12 aminoácidos, es crítico para la activación y desactivación del receptor de GCGR.
La historia de dos hormonas
La diabetes progresiva puede dar lugar a complicaciones graves de salud, incluyendo enfermedades del corazón, ceguera, insuficiencia renal y amputaciones de las extremidades inferiores.
Una adecuada regulación de los niveles de azúcar en la sangre depende de dos hormonas clave, que en conjunto actúan como una especie de termostato. Cuando el azúcar en la sangre se eleva por encima del umbral normal, la insulina es producida por células de los islotes en el páncreas, que actúa para mantener el azúcar en la sangre bajo control.
Pero un riesgo aún mayor para el cuerpo se produce cuando cae peligrosamente el nivel de azúcar en la sangre. De hecho, un bajo nivel de azúcar en la sangre o hipoglucemia pueden ser fatales ya que la glucosa es el metabolito más importante del cerebro, esencial para la supervivencia.
En condiciones de hipoglucemia, otra hormona, conocida como glucagón es producido por las células pancreáticas.
El Glucagón actúa como la principal hormona contra-reguladora, oponiéndose a la acción de la insulina y de conmutación en la producción de glucosa en el hígado durante el ayuno. Se presentan influencias de glucagón en los tejidos diana a través de la activación del receptor GCGR.
En la diabetes tipo 2, la producción de insulina se deteriora, lo que lleva a la glucemia elevada. Por lo tanto, el tratamiento de la enfermedad con suplementos de insulina ha sido una terapia de elección para la mayoría de los pacientes de la enfermedad.
Pero la diabetes también afecta a la producción de glucagón a través de la desregulación del receptor de GCGR, causando la sobreproducción de glucosa. La combinación de la deficiencia de insulina y el exceso de glucosa es típico de la diabetes de tipo 2 y requiere un enfoque múltiple para hacer frente a la enfermedad.
La idea de la diana, es el receptor GCGR con fármacos capaces de unirse con ella y apagarlo mucho tiempo, es lo que se ha propuesto y los experimentos en ratas indican que el enfoque es el correcto. Sin embargo, es necesario realizar mucho trabajo aún para realizar la misma hazaña en los seres humanos.
Ahora, con la estructura completa del receptor en la mano, las compañías farmacéuticas están a punto de desarrollar fármacos mucho más eficaces que se dirigen específicamente la producción de glucosa, mientras que evita efectos secundarios indeseables.
Mejor recepción
El receptor de glucagón examinado en el nuevo estudio es sólo un miembro de una superfamilia de receptores de células de superficie de GPCR.
Los GPCRs son el grupo más grande y diverso de receptores de membrana en eucariotas, (las células que llevan un núcleo, incluyendo células humanas). Las señales que pueden ser detectadas por los GPCRs incluyen la luz, péptidos, lípidos, azúcares y proteínas.
Los GPCR realizan una amplia gama de funciones en el cuerpo humano y su papel en la medicina moderna es enorme. Los investigadores estiman que entre un tercio y la mitad de todos los fármacos comercializados actúan mediante la unión de GPCR y alrededor de 4 por ciento de la totalidad del genoma humano está dedicado a la codificación para estas estructuras.
Mientras los GPCRs se unen a una vertiginosa variedad de moléculas de señalización, que comparten una arquitectura común que se ha conservado en el curso de la evolución. Animales, plantas, hongos y protozoos, todos dependen de los GPCR para recibir información de su entorno. La activación de los GPCR implicado la sensación, el crecimiento, la respuesta de las hormonas y una miríada de otras funciones vitales.
El equipo, utilizó un anticuerpo para estabilizar la región ECD del receptor, lo que es menos dinámico y más adecuado para la cristalización, el bloqueo del receptor en una conformación particular en la que el ECD, TMD y región del tallo se llevan a cabo en una orientación específica.
La estructura de longitud completa resultante expuesta por cristalografía de rayos X difiere significativamente de las predicciones anteriores de la forma del receptor sobre la base de los estudios de modelado.
«Gracias a este estudio ahora se puede ser mucho más direccional en el desarrollo de fármacos”, dice Liu.
Un número de las grandes compañías farmacéuticas, (incluyendo Novo Nordisk, que suministra compuestos de unión experimentales utilizadas en el presente estudio), ahora están buscando activamente nuevas terapias para la diabetes en base a las estructuras de GPCR exquisitamente detalladas que comienzan a salir a la luz.
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