En el primer estudio, que incluyó a 112,772 participantes, los investigadores construyeron dos puntuaciones genéticas consistentes en las variantes PCSK9 y HMGCR, para imitar los efectos del tratamiento con inhibidores de PCSK9 y estatinas, respectivamente.
Encontraron que la lipoproteína de baja densidad (LDL), que son variantes para reducir el colesterol en ambos genes se asociaron con una reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares, pero con un riesgo elevado de desarrollar diabetes.
Después de ajustar una disminución en los niveles de colesterol LDL de 10 mg/dl, el equipo encontró una reducción «casi idéntica» del 18,9% y el 19,1% en el riesgo de eventos cardiovasculares con la presencia de las variantes PCSK9 y HMGCR, respectivamente.
Estos hallazgos sugieren que:
«El tratamiento con un inhibidor de PCSK9 debería reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en aproximadamente la misma cantidad que el tratamiento con una estatina,» indican los autores del estudio Brian Ference de la Facultad de Medicina, de Detroit, Michigan) y sus colegas en The New England Journal of Medicine.
Sin embargo, la presencia de variantes de PCSK9 se asocian con un aumento del 11.2% en el riesgo de desarrollar diabetes por disminución de 10 mg/dl en el colesterol LDL, y la presencia de las variantes HMGCR se asocian con un aumento del 12.7% en el riesgo.
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«Las estatinas, y los inhibidores de PCSK9 también pueden aumentar el riesgo de desarrollar diabetes de nueva aparición,» dicen los autores.
Sin embargo, debido a la reducción proporcional en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares asociadas con las variantes PCSK9 fueron «mucho mayores» que el mayor riesgo a desarrollar diabetes, concluyen que «al igual que con las estatinas, la reducción del riesgo cardiovascular con inhibidores de PCSK9 debe ser superior a cualquier posible aumento del riesgo de desarrollar diabetes”.
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En el segundo estudio, Amand Schmidt del Colegio Universitario de Londres, en el Reino Unido y sus colegas, analizaron los datos de 568,448 individuos incluidos en los ensayos controlados aleatorios, estudios observacionales, y consorcios genéticos para estimar la asociación entre las variantes PCSK9 y el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.
El equipo demostró que cuatro variantes de PCSK9 independientes se asociaron con una reducción en los niveles de colesterol LDL, que van desde 0,02 mmol/L (0,78 mg / dL) a 0,34 mmol/L (13,15 mg/dL) por alelo reductores del colesterol LDL.
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Cuando las variantes se combinaron en una puntuación gen centrada ponderada y escaladas a una reducción en el colesterol LDL de 1 mmol/L (38,67 mg / dL), la presencia de las variantes se asoció con un aumento del riesgo del 29% para desarrollar diabetes tipo 2.
Los autores del estudio también encontraron que las variantes de PCSK9 se asociaron con un aumento de la glucosa en ayunas, peso corporal, y la relación cintura-cadera, pero no con la hemoglobina glucosilada, la insulina en ayunas, o el índice de masa corporal.
«Las variantes Enetic en PCSK9 que se asocian con menores concentraciones de colesterol LDL también se asocian con un riesgo ligeramente más alto de desarrollar diabetes tipo 2 y con diferencias correspondientes en las mediciones de la glucemia«, escriben los autores en la revista The Lancet Diabetes y Endocrinología.
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Recomiendan que los futuros ensayos de inhibidores de PCSK9 deben controlar cuidadosamente los cambios en los marcadores metabólicos, incluyendo el peso corporal y la glucemia, y concluyen que los estudios genéticos «podrían ser más ampliamente utilizados para interrogar la seguridad y eficacia de nuevas dianas de medicamentos«.
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