Durante décadas, los científicos han tratado de resolver este misterio y han encontrado más de 80 diferencias pequeñas en el ADN que parecen aumentar el riesgo de la enfermedad en algunas personas, o proteger a otras de los peligrosos altos niveles de azúcar en la sangre que son su sello distintivo.
Ahora, un equipo de científicos ha reportado un descubrimiento que podría explicar cómo múltiples defectos genéticos pueden dar lugar a la misma enfermedad.
Han identificado que algunos de esos defectos genéticos vinculados con la diabetes tienen algo común: Parece que cambia la manera en que ciertas células en el páncreas «leen» sus genes.
El descubrimiento podría ayudar a conducir a tratamientos más personalizados para la diabetes.
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Pero, por ahora, es la primera demostración de que muchos diabéticos tipo 2 tienen cambios en el ADN ligado que tienen que ver con la misma molécula de la lectura del ADN. Conocido como factor regulador X, o RFX, que es un regulador maestro para un número de genes.
El equipo que informa sobre los hallazgos en un nuevo documento de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de la Universidad de Michigan, y, los Institutos Nacionales de Salud y, el Laboratorio Jackson de Medicina Genómica de la Universidad de Carolina del Norte, y la Universidad del Sur de California.
Informan que muchos cambios en el ADN, ligados a la diabetes, afectan la capacidad del RFX en unirse a lugares específicos en los genomas en los grupos de células pancreáticas llamadas islotes y que a su vez afecta la habilidad celular para llevar a cabo funciones importantes.
Los Islotes contienen las células que producen hormonas, como la insulina y el glucagón, que mantienen la azúcar equilibrada en las personas sanas.
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En las personas con diabetes, en que la regulación va mal, conduce a una serie de problemas de salud que pueden desarrollarse a lo largo de muchos años.
«Hemos encontrado que muchas de las diferencias sutiles en la ortografía del ADN aumentan el riesgo de diabetes tipo 2, al irrumpir en una gramática reguladora común en las células de los islotes«, dice Stephen CJ Parker, profesor asistente de medicina computacional y bioinformática, y de la genética humana, en la Escuela de Medicina de la UM.
«El RFX, es probable que no pueda leer las palabras mal escritas, y esta interrupción en la gramática de regulación juega un papel significativo en el riesgo genético de la diabetes tipo 2«.
Parker es uno de los autores de cuatro, co-principal del artículo, que también incluye a Michael Boehnke, de la Escuela de UM, del Departamento de Bioestadística, Francis Collins, director de los Institutos Nacionales de la Salud Pública, y Michael L. Stitzel, miembro del Laboratorio Jackson.
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Antes de su posición actual en la Facultad Parker y Stitzel trabajaban en el laboratorio de Collins en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano.
El estudiante graduado Parker, Arushi Varshney, es uno de los co-autores del primer estudio con Laura Scott, y Ryan Welch, miembors de la Escuela de UM Departamento de Bioestadística de la Salud Pública y Michael Erdos, profesor del Instituto Nacional de Investigación del Genoma humano.
Ellos realizaron un extenso examen de ADN a partir de muestras de islotes aislados de 112 personas y encontraron diferencias no sólo en las secuencias de ADN, sino también en la forma en que el ADN se empaquetó y modificado por factores epigenéticos, y los niveles de productos de expresión de genes que indicaban la frecuencia con los genes habían sido leídos y transcritas.
Esto les permitió realizar un seguimiento de las «huellas» que el RFX y otros factores de transcripción dejan en el ADN empaquetado después de que han hecho su trabajo.
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El RFX y otros factores no se unen directamente a la parte de un gen que codifica una proteína que hace un trabajo celular. Más bien, se unen a un tramo de ADN cerca del gen, una pista de aterrizaje de tipo.
Pero cuando los cambios genéticos asociados a la diabetes tipo 2 están presentes, esa pista se interrumpe, y RFX no puede obligarla como debería.
Cada cambio en el ADN podría alterar esta unión de una manera diferente, dando lugar a un efecto ligeramente diferente en la diabetes tipo 2, en el riesgo o la regulación del azúcar en la sangre.
Pero el factor común para muchos de estos cambios fue su efecto sobre el área donde el RFX se predice que se une en las células de los islotes pancreáticos.
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Por lo tanto, dice Parker, “esto demuestra cómo el genoma, la secuencia real de ADN puede influir en el epigenoma, o los factores que influyen la expresión génica”.
Los investigadores señalan que una forma mortal de la diabetes se ve en un puñado de bebés que nacen cada año, puede estar relacionado con mutaciones RFX. Esa condición, llamada síndrome de Riley-Mitchell, implica la diabetes neonatal y un páncreas malformado, y se sabe que es causada por una mutación autosómica recesiva rara, de una forma de RFX.
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